RAの病態に深く関与するサイトカイン（ホルモン様の低分子量の蛋白で，各種の細胞から分泌され，これにより免疫反応の強さや期間が調節されています．さらに細胞と細胞間での情報交換に働いています）などをRAの病態に関連する部分のみを，選択的に抑制する事を目的として遺伝子工学的技術を駆使して開発されたお薬です．RAにおいてはTNFα，IL（インターロイキン）-1，IL-6といった炎症性サイトカインが，抗炎症性サイトカインに比べて非常に増えています．これらの炎症性サイトカインの中でTNFαはその中心的な役割を果たしていることがわかっています．TNFαは破骨細胞，滑膜細胞，軟骨細胞に影響を及ぼし，骨びらん，関節炎，関節裂隙の狭小化等の関節破壊にかなり関わっています．IL-6も多彩な生理作用を有し，肝細胞を介した急性期蛋白（CRP，フィブリノーゲン［FIB］）の産生，B細胞を介した抗体産生，破骨細胞の活性化があり，RAの炎症，自己免疫現象，関節破壊などに強く関わっています．生物学的製剤はこれらの部分に対して，それぞれ，ピンポイントで抑えます．

　生物学的製剤は抗体ないし融合蛋白で，いずれも注射薬です．有用性は高いですが，疾患を完治させる薬剤ではありません．感染症など一部の副作用リスクは他のcsDMARDsに比し比較的高いですが，その一方で化学的な人工物でないため，肝臓や腎臓に対する負担は少ないといえます．製造過程，管理が大変なため一般的に高価な薬剤です．現在，RAに対して保険適用が認められている製剤は，インフリキシマブ（レミケードâ），エタネルセプト（エンブレルâ），アダリムマブ（ヒュミラ®），ゴリムマブ（シンポニー®），セルトリズマブペゴル（シムジア®），トシリズマブ（アクテムラ®），アバタセプト（オレンシア®），サリルマブ（ケブザラ®）です．３〜6ヶ月きっちりとしたcsDMARDs治療を行いRA活動性が制御出来ない場合（寛解/低疾患活動性にならない場合や寛解/低疾患活動性以下になっていても関節破壊が進行する場合など）に適応になります．生物学的製剤を使用する場合，どの製剤も同等に最初から使用することができます．

　これらの生物学的製剤は長期安全性や使い方なども確立してきていますが，課題もあります．以前よりはかなり安くなってきましたが薬価が高いこと，いずれも注射薬ですので患者さんに負担をかけること，引き続き感染症に注意が必要なことなどがあげられます．また，これらの薬剤はRAの病態を改善・進行抑制することはできますが，破壊された関節は基本的には修復できない，関節破壊の結果として生じた疼痛・機能障害は改善できない，継続的に投与が必要になる可能性がある，そしてRAを治癒に導く薬剤（一部薬剤フリーになる症例も報告されていますが）ではない等について留意する必要があります．しかし，これらの製剤はいずれも，従来のcsDMARDsでは達成することが困難であった，現在のRA治療の目標である寛解（臨床的寛解，構造的寛解，機能的寛解，完全寛解，薬剤フリー寛解）への導入にかなり寄与できると考えられます．

　以下，各製剤について述べます．

• 1.TNF阻害薬

  • 　TNFαを阻害する事を目的として作られた生物学的製剤で，現在本邦で使用できるものは5種類あります．具体的には，インフリキシマブ（レミケードâ），エタネルセプト（エンブレルâ），アダリムマブ（ヒュミラ®），ゴリムマブ（シンポニー®），セルトリズマブペゴル（シムジア®），オゾラリズマブ（ナノゾラ®）です．

     

    (a) インフリキシマブ（レミケードâ）

    　インフリキシマブ（レミケードâ）は，キメラ型（25%がマウス，75%がヒト成分でできた）抗TNFαモノクローナル抗体でTNFαに特異的に作用します．抗TNFα抗体に対する自己抗体産生を防ぐ目的でMTXとの併用が必要です．可溶性および膜結合型TNFαを中和し，MTXとの併用でDMARDs抵抗性RAに対して優れた臨床成績が報告されています．投与方法は，最初の治療開始２週間後，その後４週間，その後は８週ごとに約２時間以上かけて点滴にて投与します．現在はRAの活動性に応じて増量や期間短縮も可能です．効果発現は早く，多くの例で２週間以内に症状改善効果が認められます．更に関節破壊の進行の停止効果も認めました．副作用としては，急性または遅発性のアレルギー反応（まれにアナフィラキシーショックあり）や頭痛，感染症（結核を含めた日和見感染，一般細菌による敗血症）等が挙げられます．

     

     (b) エタネルセプト（エンブレルâ）

    　エタネルセプト（エンブレルâ）は，可溶性TNFレセプター融合蛋白で，血中のTNFαを中和したりTNF受容体にすでに結合したTNFαに受容体と競合して結合したりして効果を発現します．MTXとの併用あるいは単独でDMARDs抵抗性RAに対して優れた臨床成績が報告されています．週に２回あるいは1回皮下注射にて投与します．自己注射が可能です．効果発現は早く，多くの例で２週間以内に症状改善効果が認められます．関節破壊の進行の停止効果も認めました．副作用としては，注射部位反応，アレルギー反応や感染症（結核を含めた日和見感染，一般細菌による敗血症）等が挙げられます．

     

     (c) アダリブマブ（ヒュミラ®）

    　アダリブマブ（ヒュミラ®）は完全ヒト抗TNFαモノクローナル抗体です．2週間に1回の皮下注射にて，他のTNF阻害薬と同等の効果があります．自己注射が可能です．その効果を最大限に発揮するためにMTXの併用がお勧めです．副作用としては，注射部位反応，アレルギー反応や感染症（結核を含めた日和見感染，一般細菌による敗血症）等が挙げられますが，MTXを併用することで注射部位反応の副作用を減らすことが知られています．

     

     (d) ゴリムマブ（シンポニー®）

    　ゴリムマブ（シンポニー®）も完全ヒト抗TNFαモノクローナル抗体です．4週間に1回の皮下注射にて，他のTNF阻害薬と同等の効果があります．通常1回50mgで投与しますが，RAの活動性に応じて1回100mgまで増量可能です．副作用としては，注射部位反応，アレルギー反応や感染症（結核を含めた日和見感染，一般細菌による敗血症）等が挙げられます．

     

     (e) セルトリズマブペゴル（シムジア®）

    　セルトリズマブペゴル（シムジア®）は新しいタイプの抗TNF製剤です．この製剤は，ヒト由来モノクローナル抗体の一部（Fc領域）を取り除いたTNFとの結合部分（Fab’）の断片を残し，その部分にポリエチレングリコールを結合（PEG化）したヒト化抗TNFα抗体です．PEG化することで，薬剤が体に留まりやすくなり（半減期の延長），炎症部位への移行が良くなります．2週間に1回の皮下注射で，他のTNF阻害薬と同等の効果がありますが，初回，2回目，3回目は倍量を使用するため（ローディング），他の抗TNF皮下注射製剤に比較して効果発現が早いです．自己注射が可能です．副作用としては，注射部位反応，アレルギー反応や感染症（結核を含めた日和見感染，一般細菌による敗血症）等が挙げられます．胎盤移行性や乳汁への移行がほとんど無いため，妊娠中，出産後の授乳中の患者さんにも使用が可能です．

     

     (f) オゾラリズマブ（ナノゾラ®︎）

    　オゾラリズマブ（ナノゾラ®︎）皮下注は2022年9月26日に承認，2022年12月1日新発売され，「既存治療で効果不十分な関節リウマチ」を対象疾患とした皮下注射製剤です（製造販売元：大正製薬株式会社）．RAに使用される薬剤で，生物学的製剤（bDMARDs）に分類され，本邦において6剤目のTNF阻害薬に分類される薬剤です（TNF阻害薬につきましては，既発行のリウマチセンターニュース第6号をご参照下さい）．ナノゾラ®︎はシリンジ製剤で，通常，成人にはオゾラリズマブ（遺伝子組換え）として1回30mgを4週間の間隔で皮下投与します．ナノゾラは日本初のナノボディ®製剤です．通常，国内の抗体薬と言えば，ヒトのIgG抗体を応用した薬剤ですが，ナノゾラは従来の抗体薬とは少し違う構造をしています．ヒトIgG抗体は重鎖と軽鎖から成るタンパク質ですが，ラマ重鎖抗体は重鎖のみで構成され，そして，ラマ重鎖抗体の可変領域を抜き出したものをナノボディと呼びます．ちなみに，ナノボディというのはAblynx社の登録商標で，「VHH抗体（variable domain of heavy chain of heavy chain antibody）」「シングルドメイン抗体」と呼ばれる事もあります．ナノボディは通常のIgG抗体と比べて分子量が小さいため，従来なら作用できなかった部位にも作用が期待されている技術です．ナノゾラ®︎皮下注(オゾラリズマブ)の構造ついて，ナノゾラは，2つの抗ヒトTNFαナノボディと1つの抗ヒト血清アルブミンナノボディを持つ三量体構造のヒト化融合タンパク質の低分子抗体です．ナノゾラは，2つの抗ヒトTNFαナノボディ®と1つの抗ヒト血清アルブミン（HSA）ナノボディ®を持つ三量体構造のヒト化融合タンパク質（低分子抗体）です．すなわち，1つの分子で3つの結合部位を有する抗体で，RAの原因となるTNFαと２つの部位で結合し抗炎症作用を示し，アルブミンと結合することで，血中半減期が延長し，より長時間血中で作用できると考えられています．ナノゾラの有効性を検証するために，国内第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（OHZORA試験）が行われました．本試験は，MTX（メトトレキサート）治療にも関わらず活動性を有するRAの患者さんを対象に，MTX併用下でナノゾラ（30mg or 80mg）の4週間投与とプラセボ（効果のない偽の薬）群を比較しました．主な評価項目は「投与16週後の20％改善率（ACR 20％改善率）」と設定されました．その結果，投与16週時のACR 20％改善率はナノゾラ30mg：79.6%，80mg群：75.3%，プラセボ群：37.3%とナノゾラ30mgおよび80mg群はいずれもプラセボ群に比較し有意差をもって改善しました（いずれもP<0.001）．その他，臨床症状の改善効果，身体機能改善効果を示しました．5%以上に認められる副作用として，上咽頭炎が報告されました．重大な副作用として，重篤な感染症：蜂巣炎（0.7%），肺炎（0.3%）等，結核（頻度不明），ループス様症候群（頻度不明），間質性肺炎（2.4%），脱髄疾患（頻度不明），重篤なアレルギー反応（頻度不明），重篤な血液障害（頻度不明）などが挙げられていますが，これは他のTNFα阻害薬と同様と考えられます．ナノゾラ®︎皮下注(オゾラリズマブ)の使いどころは？

    ナノゾラは国内初のナノボディ製剤で，今後，他の疾患への応用も期待される技術です．近年，RA治療薬はbDMARDsやJAK阻害薬など，様々な製品が登場し，TNF阻害薬も多くの製品がある中，ナノゾラがどの位置づけで使用されていくのはこれからの課題です．メリット，デメリットを考慮しながら，患者さんと最適の治療薬を話し合った上で選択することとなるかと思います．

　1950年代には，待合室には車いすの患者さんであふれていました．1980年代にはメトトレキサートを中心に効果的な治療が普及し，1990年代には，進行期の治療から早期治療への移行，そして1995年には，リウマチ科の標榜により早期診断，早期における専門医への紹介が可能となりました．2000年には，寛解という高い目標が現実的なゴールに，2003年には生物学的製剤，更に2013年にはJAK阻害薬が登場し，関節破壊抑制から関節破壊修復への期待が持てるようになってきています．RAの治療は日々進歩し続け，将来的には，RAが本当の意味で治癒できる時代や，RA発症を予防できる時代が訪れてくるかもしれません．

　最後に良いこと悪いことをまとめますのでご参考にして下さい。